综观吴昌硕相交的朋友，可以分为早、中、晚三个时期。早期的如潘喜陶、施旭臣、吴云、俞樾、吴伯滔、杨岘等。吴昌硕真正的艺术创作开始于安吉县城郊桃花渡畔的芜园。年仅21岁的他在经历了战乱之后，原来的七口之家仅剩他和父亲两人，从满目疮痍、一片废墟的鄣吴村迁徙至此，开始了他的耕读生活和艺事追求。切莫小看这个景色朴茂野逸、条件简陋艰苦的芜园，这对年轻的吴昌硕来讲是他的凤凰涅槃之地。他在这里拜师交友，诗文唱和，书画雅集。
却赋感事诗
在芜园期间，吴昌硕先师从工诗擅画的潘喜陶，后又与才华横溢的施旭臣相交，甚有得益。吴昌硕26岁时又负笈西子湖畔，正式投入一代大儒俞樾的门下，从其学小学训诂及诗文辞章。在诂经精舍的日子里，俞师对这个来自乡村小城的贫寒学子相当关切，不仅认真授其书艺之道，还对其诗作的遣词造句、韵律用典进行了系统的辅导。更为重要的是俞师虽被弹劾贬黜，历经坎坷，但他的风骨襟怀与气度人格，对吴昌硕精神境界的培养和文化修养的提升，产生了相当重要的影响作用。为此，吴昌硕在《曲园先生八十寿赋祝》中深情地写道：“先生历四朝，苍然乔松姿。山水阜灵秀，乾坤老经师……多寿不复喜，尤国无良医。不进介寿酒，却赋感事诗……”
杨岘信札
吴昌硕在杭州师从俞樾时，还结识了能诗善画的吴伯滔，两人性情相同，引为知己，多有诗文酬唱。伯滔曾以山水赠吴昌硕，并向吴求梅花，吴遂作诗记之：“堂上松树生十围，滔老不画还数谁。”可见他对伯滔的推崇。后来，吴昌硕在湖州名士、大收藏家、大藏书家、皕宋楼主陆心源家作幕僚时，与“苕上七子”之一的杨岘一见如故。杨是晚清著名的经学家、书法家、诗人、学者。中举后曾权领常州，因秉公执法、藐视上司而自号“藐翁”。他精研汉隶，为书坛所重。上海城隍庙大殿两侧柱子上就镌刻着他写的对联：“做个好人，心正身安魂梦稳。行些善事，天知地鉴鬼神钦。”他的诗作则文字清隽，内蕴深厚，风格犀利。杨岘要比吴大25岁，且人品学问、艺术造诣深得吴的敬佩。因此，吴备好了门生帖子要拜杨为师，但杨却婉拒了。他说：“师生尊而不亲，弟兄则尤亲矣，一言为定，白首如新。”杨吴朋友之谊，维系终生。乃至杨去世13年后，吴昌硕见到了他的遗像，依然潸然泪下：“显亭归去十三春，板屋吴洲失比鄰。师说一篇陈历历，门生再拜舞蹲蹲。”
诗成刘长卿
吴昌硕自移居苏州后，结交了中年时期重要的朋友有吴云、翁同龢、朱孝臧、顾麟士、潘祖荫、吴大澂、任伯年、金铁老、沈石友等。吴云是苏州大收藏家、诗文书画篆刻造诣精深，尽管他当过姑苏知府，但为人友善，礼贤下士，对当时正在苏州鬻艺刻印的吴昌硕伸出了援手，婉请他到吴府设馆授课，使吴昌硕有了一个相对稳定的生活从艺环境，并让他观摩自己的书画藏品，切磋笔墨、诗文唱和。吴府的听枫园，亦是当时苏州文人雅士、书画名家的雅集之地。吴昌硕正是在这里相识了文坛名家、书法家、日后被尊为一代词宗的朱孝臧，从此他们的笔墨文字之交延续了漫长的岁月。其后，吴昌硕又结识了清末重臣名儒、艺坛巨擘潘祖荫与吴大澂，从而使吴昌硕在艺事文脉及人缘社交上得到了极大的提升，他在《上愙斋（吴大澂）大中丞》的诗中，相当敬佩地写道：“文章德业倾中外……”
1882年吴昌硕正式定居苏州，此时在姑苏城内一座建筑典雅、轩堂明丽的怡园刚建成，其主人是“过云楼”主，被誉为“江南第一家”的顾文彬。定期来怡园加盟书画诗文雅集的有吴谷祥、金心兰、胡三桥、倪墨耕、顾文彬、吴昌硕，被称为“怡园七子”。吴昌硕在《怡园》诗中以优美的笔调写道：“藤走修蛇影，苔披古佛衣。”1895年以顾麟士、吴大澂为领军，又成立了“怡园画社”，以“研习六法，切磋艺事”，其主要成员有吴昌硕、陆恢、顾沄、郑文焯、金心兰等，吴昌硕开始跻身真正一流的城市士大夫群体。在与吴昌硕交往的朋友中，吴谷祥是一位为人友善，功力深厚的画坛名家，他擅山水，亦工花卉、仕女， 俞樾评其画为“神品”。他曾在北京鬻画，深得翁同龢、王懿荣的赞赏。吴昌硕时常与他探讨笔墨，切磋画风，多有得益。沈石友是被吴昌硕称为“诗之师”的一位。沈石友是位藏砚大家，亦是诗坛名流，他才思敏捷，诗笔精湛，韵致渊雅。因此，吴时常将自己的诗作请其指正，并称沈诗谓“乐府鲍明远，诗成刘长卿。”吴与沈的诗砚之交，维持了30多个春秋，“石友介于石，镌肝淘俗尘。”可见他们肝胆相照的朋友之情。
在吴昌硕的朋友中，一代硕儒、帝师翁同龢是相当特殊的一位，他们尽管缘悭一面，但却情感真挚、心心相印。光绪二十年（1894）的早春二月，吴昌硕远赴京城，带着好友、常熟名人沈石友、赵非昔的引荐信去时任军机大臣的翁同龢府拜望，可惜翁外出未遇，吴留下了自己为翁刻的印章。翁事后为致歉意，专门写了诗联：“玉德金声寓于石，明窗大几清无尘”托人赠吴昌硕。1898年冬日的清晨，迎着凛冽的寒风，吴昌硕走在常熟虞山鹁鸽峰下荒凉的小径上，前去拜望因参加维新变法而被遣返家乡、隐居在此的翁帝师。在清寂贫寒的瓶隐庐内，吴昌硕又未见到主人。翁归来后，见到吴留下的印章，马上备好酒菜，派人去追吴昌硕，吴已连夜冒雪返回苏州。翁亦以精心撰写的诗联回赠：“米老襟怀云山墨，莱公诗句野渡横。”
篆云轩印存俞樾跋
在吴昌硕居住苏州期间的1885年，他写下了十七首《怀友诗》。1886年，他又写下了《十二友诗》。在这两组著名的怀友诗中，基本集中了他在青年、中年时期所结交的书画名家和诗人才子，特别是其后《十二友诗》中的张子祥、胡公寿、任伯年、蒲华等，均是近现代书画艺坛的领军人物，这也为吴昌硕苏州—上海的双城记打造了平台。
吴昌硕与任伯年的情谊相当深厚。当年吴昌硕从苏州来上海时，曾带了数幅任画的梅竹等花卉回苏州临摹，日后再请其指正。而任对吴深厚的书法功力、独特的金石印风和即兴吟诗的才气亦十分敬佩，他们亦时常研习书法、金石。《海上墨林》第3卷曾记载：“有一天胡公寿对吴昌硕说：‘君的嗜画似乎太迟了。’因为吴习画是在30岁以后。当时任伯年在座，即跟着说：‘胸中有才华，笔底有气韵，迟些又有什么关系？’杨见山也说：‘画不以画出，而造诣在诗文金石，积水厚力，能负大舟，是知参上乘禅的。’”从中可见任对吴才华的服膺，任的书风亦受吴的影响而变得笔力遒劲。吴昌硕亦真诚地称他和任之谊是：“先生在师友之间也，道所在而缘亦随之。” 任伯年先后为吴昌硕共画了7幅肖像。
称寿古稀外
1912年，吴昌硕正式定居上海，他在这“东南之都会，江海之通津”正式完成了从艺术大师到海派领袖的华丽转身，并由此结交了他晚年的重要朋友王一亭、陈三立、沈曾植、曾熙、李瑞清、诸宗元、商笙伯等人。陈三立是“同光体”诗派的领军，诗作文采斐然，风骨自成，吴昌硕和他诗交甚契，引为知己。他们常诗文酬唱，如吴在《散原赠诗，依韵答之》中倾诉道：“已分江湖老，漂摇失赏音。得诗狂故故，弹泪夜深深。”以“硕学通儒”名震艺坛的沈曾植，被称为“同光体之魁杰”，吴昌硕与他极为投缘，文心相通，常以说艺论诗。吴在《沈乙庵先生赠绝句和之》中曰：“隐侯鱼我乐，濠上比棲迟。称寿古稀外，暴书秋仲时。”当时与吴昌硕共享“海上双璧”之称的王一亭，更是吴晚年的挚友。吴对王书画诗文上多有帮助，王对吴生活艺事上多有照顾，他们时常合作，因而在海上艺坛当时有“王画吴题”之誉。“非佛似佛渊乎春，见心见佛存乎人，观津老人种善根，弗以善小辞艰辛。”（《一亭画寿观津》）
任伯年墨竹王震补像
被柳亚子称为“先生毕竟是诗人”的诸宗元，是南社诗人的翘楚，多才多艺，诗思超群。尽管他比吴昌硕要小30岁，但吴却对其诗才十分欣赏与推崇，成为吴晚年最亲密的诗友，在《缶庐诗卷》中，吴赠他的诗是最多的，诸为吴作《缶庐先生小传》，这是吴平生第一篇传记，可见其是忘年交知己，诗书画知音。吴昌硕在依韵酬答诸诗中云：“字通古籀耕夫独，诗撼长城作者难。”可见，对诸诗评价之高。虽然当时吴住上海，诸住杭州，但诸时常来上海，总入住北山西路吉庆里吴家，与之说诗论艺。吴到杭州时亦都由诸全程陪同，把手游湖赏景寻诗，为此，吴昌硕在《喜贞壮来沪》中写道：“西湖诗卷齐苏白，琮壁还期手寄来。”
吴昌硕还和不少日本书法家、诗人、学者雅兴结谊，留下了不少动人的篇章。如日下部鸣鹤为日本碑学大师，他十分仰慕中国书法，他当年来苏州拜访吴昌硕时，以《游吴杂作七言绝句》相赠：“海上漫传书圣名，云烟落低愧天成。浮槎万里求遗矩，千古东吴有笔精。”吴后以《老梅图》相赠，并赋诗谓：“寥空一鹤翔，归梦躡扶桑。冷衮瑯琊记，闲栖石鼓堂。”后在《题日下部鸣鹤肖像》中又写道：“更忆长髯艾居士，苦吟拈断随翁坐。风尘回首愁煞人，南天东海同游民。”吴昌硕还先后与水野疏梅，桥本关雪、白石六三郎、富冈铁斋、内藤湖南、中村不折及日籍学生河井仙郎、长尾雨山等相赠书画、诗作唱和。当长尾要离开上海时，吴昌硕以《墨梅图》相赠并赋诗曰：“沪渎结邻坐三载，数典谈诗时却步。羡启风格齐晋唐，书法遒劲张钟王。”
最后，值得一提的是晚年的吴昌硕与韩国书法家、诗人闵泳翊的情谊非同一般。据统计，吴昌硕为他刻印达三百多方，创一代篆刻大师为他人刻印的最高记录。当时的上海艺苑，有“海上三丐”之说，书丐为高邕，印丐为吴昌硕，兰丐即是闵泳翊。闵时常邀请吴到他的千寻竹斋吟诗喝酒，挥洒丹青。闵原系朝鲜李氏王朝的禁卫军大将军，因反抗日本入侵而被迫流亡中国，对闵氏亡国漂泊之痛，吴深有同感，引为莫逆之交。1913年，年仅55岁的闵因忧郁病逝于上海时，年届70的吴昌硕哀伤不已，长歌当哭，提笔写下了悼念挚友的长诗《挽兰丐》：“国无可归行列同，想见别时洒清泪……”
